EnglishVietnamese
Giỏ hàng 0

Giỏ hàng mini

Hiện bạn không có sản phẩm nào trong giỏ hàng.
Vào giỏ hàng

Thời gian đăng: 26-08-2019 07:28 | 17 lượt xemIn bản tin

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN

1. Bản chất di truyền của tính đề kháng và các phương thức chuyển tải gene
Tính đề kháng kháng sinh của VK có nguồn gốc ở gene. Các gene kháng thuốc hiện diện hoặc ở trong nhiễm sắc thể (dề kháng nhiễm sắc thể), hoặc trong một yếu tố di động như các plasmide, các yếu tố có thể chuyển vị trí hoặc integron (đề kháng ngoài nhiễm sắc thể). Sự đề kháng có thể tự nhiên hoặc mắc phải.

1.1. Đề kháng tự nhiên
- Các gene đề kháng là tài sản di truyền của chính VK. Đề kháng tự nhiên là đặc điểm có ở tất cả các chủng của cùng một loài, và được biết ngay từ lúc đầu khi nghiên cứu xác định hoạt tính của KS và xác định phổ tác dụng của thuốc KS.

- Nguyên nhân do KS không thể tiếp cận được đích hoặc có ái lực yếu với đích. Ví dụ : các Pseudomonas kháng KS nhóm macrolides, hoặc VK gram âm kháng Vancomycine đều là tự nhiên. Đây là sự đề kháng thường xuyên và có nguồn gốc nhiễm sắc thể, ổn định và di truyền lại cho các thế hệ con cháu (truyền dọc) khi phân chia tế bào, nhưng không truyền từ VK này sang VK khác (truyền ngang)(20,22).

1.2. Đề kháng mắc phải
- VK có thể phát triển đề kháng với KS mà trước đó nhạy cảm, do thay đổi ở gene.

- Sự đề kháng này thường không ổn định và có thể là một trong hai loại sau: đột biến nhất thời hoặc mắc phải các gene đề kháng từ một VK khác.(20,22).

1.2.1. Đột biến nhiễm sắc thể nhất thời (diến tiến dọc)
Đột biến nhiễm sắc thể nhất thời là cơ chế đề kháng KS của khoảng 10-20% các VK. Khi đó các gene đề kháng có trong nhiễm sắc thể của VK. Sự đột biến chỉ ảnh hưởng đến một đặc tính và sự đề kháng nói chung chi liên quan đến một KS hoặc một họ KS có cùng cơ chế tác dụng. Có thể việc  ngăn ngừa sự lây lan các thể biến dị đề kháng này bằng cách dùng phối hợp hai hoặc nhiều KS. Ví dụ : đề kháng với KS rifampicine và các quinolone luôn luôn là do đột biến(20,22).

1.2.2. Mắc phải các gene kháng thuốc từ một VK khác (diến tiến ngang)

- Tính đề kháng của VK do mắc phải các yếu tố di truyền ngoại lai tiêu biểu cho đa số các trường hợp riêng biệt ở lâm sàng và được thấy ở cả VK gram dương và gram âm. Việc mắc phải yếu tố di truyền mới có thể do trao đổi trực tiếp chất liệu nhiễm sắc thể hoặc do trao đổi các yếu tố di động. Trường hợp thứ hai này, các gene đề kháng có ở trong một đoạn DNA VK nằm ở bên ngoài và trên một số yếu tố di động của nhiễm sắc thể, như các plasmids. Dạng đề kháng này có thể chuyển từ VK này sang VK khác và thậm chí ở các VK thuộc các loài khác nhau. Sự chuyển giao của một plasmide đơn độc cũng làm tăng nguy cơ đề kháng với nhiều thuốc. Ví dụ : VK Shigella, gây bệnh tiêu chảy, có thể chuyển một plasmide đề kháng với 4-5 KS khác nhau.

- Các gene hoặc nhóm gene đề kháng có thể lây truyền bằng nhiều cách: chuyển thể (transformation), chuyển nạp (transduction), chuyển vị (transposition) hoặc giao phối (conjugation). Sự chuyển thể cho phép sự mắc phải và sát nhập DNA tự do vào môi trường (trần trụi) sau khi VK mẹ chết (ví dụ : lậu cầu kháng penicillin). Sự chuyển nạp là cơ chế chuyển tải gene, mà vật mang là virus VK hay còn gọi là bacteriophage. Bằng cách này thông tin di truyền được chuyển giữa các VK thuộc cùng một loài. Các plasmid thường được chuyển bằng cách giao phối. Giao phối là một tiến trình trong đó DNA được chuyển từ một VK cho sang một VK nhận theo một cơ chế phức hợp cần sự tiếp xúc chặt của tế bào và là cách thức chính gây sự phát tán tính kháng thuốc của các VK gây bệnh. Tương tự như thế, tính đề kháng được truyền cho các VK con,. Các VK đã có yếu tố di động này có thể được phục hồi trở lại tính nhạy cảm với KS nếu chúng không còn tiếp xúc với KS nữa(20-22).

2. Cơ chế đề kháng

2.1. Ức chế bằng enzyme
- Vi khuẩn sản xuất ra enzyme gây phân hủy hoặc làm bất hoạt KS. Sự sản xuất enzyme có thể được cảm ứng bới một yếu tố bên ngoài (một KS khác) hoặc bất biến (không bị ảnh hưởng bởi kích thích bên ngoài).
- Sự sinh men beta-lactamase:

+ Các beta-lactamase là các men do VK sinh ra và lây truyền theo đường nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Các men này đề kháng KS rất hiệu quả. Chúng làm bất hoạt các thuốc nhóm beta-lactamine bằng cách phá hủy nối amide của vòng beta-lactam. Trên toàn cầu, KS họ Beta-Lactamines được sử dụng nhiều nhất trong tất cả các nhóm, vì thế vấn đề đề kháng với KS nhóm này rất đáng lo ngại(20-22). Trong số các VK gram dương, tụ cầu vàng : Staphylococccus aureus và các cầu khuẩn gram dương đường ruột là các tác nhân gây bệnh thường hay sinh men beta-lactamase lây truyền qua plasmid nhất và chúng gây thủy phân KS nhóm Penicillines hoặc Cephalosporines. Các trực khuẩn (TK) gram âm, đặc biệt là TK gram âm đường ruột, sản xuất nhiều loại men beta-lactamases, được phân thành nhiều nhóm nhỏ, và chúng liên tục được phát hiện ra các nhóm mới(20-22).

+ Vào đầu thập niên 1980, các Cephalosporines thế hệ thứ 3 được lưu hành trên thị trường, nhưng sau khi được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng, các biến đổi nhỏ trong chuỗi gene gốc đã làm thay đổi đáng kể tính ái lực của các enzyme đối với cơ chất, và đã hình thành một nhóm enzyme beta-lactamase phổ rộng, hay còn được gọi là ESBL (Extend Spectra Beta-Lactamases). Phần lớn các ESBL này đến từ phổ TEM-1 và SHV-1(23-26). Thực tế có trên 90 types Beta-lactamase TEM và 25 types Beta-lactamase SHV. Nhiều họ ESBL mới được mô tả gần đây là : CTX-M, OXA…

+  Sự đề kháng này diễn tiến nhanh, và việc thay thế một lượng nhỏ acid amine của các men beta-lactamase làm cho VK càng đề kháng cao hơn nữa, đó là các men beta-lactamases trung bình có gene AmpC hoặc các men Cephalosporinases cập độ cao. Gần đây, việc sản xuất quá mức các men Cephalosporines từ nhiễm sắc thể ở cấp độ rất cao đã tạo nên một loại mới đề kháng với các Cephalosporine thế hệ 3. Các men này không phân hủy KS mà ức chế sự tiếp cận của KS tại vị trí tác dụng. Chúng được sinh ra ở các loài VK tự nhiên sản sinh men cephalosporinases do cảm ứng (trực khuẩn đường ruột, Pseudomonas aeruginosa), sau khi xãy ra đột biến, các VK sản xuất ra một lượng rất lớn các men này. Đó chính là kiểu hình : “tăng sản cephalosporinases” hoặc “Cephalosporines bức phá”(23-26). Thêm nữa, việc sản sinh các men carbapenemases hoặc metallo-beta-lactamases bởi các VK gram âm có thể làm cho VK đề kháng với tất cả các thuốc nhóm Beta-lactamine, bao gồm cả KS nhóm Carbapenemes.

Tóm lại, việc tăng dần đề kháng với các KS nhóm Penicillines, với nhóm Cephalosporine thế hệ 1, 2 và 3, cùng với sự xuất hiện men ESBL,  và làm giảm hiệu quả các các thuốc ức chế men beta-lactamase (acid clavulanic, sulbactam), dồng thời với việc sản sinh men Carbapenemases gây thu hẹp đáng kể kho vũ khí điều trị chúng ta hiện có và làm cho việc điều trị KS cho các bệnh nhiễm trùng ngày càng phức tạp(23-26).

Chú thích: C1G : cephalosporine thế hệ 1;  C2G : cephalosporine thế hệ 2; C3G : cephalosporine thế hệ 3.    1-Cefoxitine, cefotetan; 2- Acid clavulanic, Sulbactam, tazolactam
Ngoài ra, còn có các enzyme khác có thể phân hủy các nhóm KS khác như : men aminoglycoside acetyltranferase, aminoglycoside adenyltransferase hoặc aminoglycoside phosphotransferase có thể phân hủy các Aminosides, và men erythromycine  esterase hoặc men chloramphenidol acetyltranferase …

2.2. Giảm tính thấm của tế bào VK

- Các VK là các vi sinh vật đơn bào: màng tế bào chất phân cách tế bào chất với môi trường bên ngoài. Các VK gram âm còn được trang bị thêm một vỏ bên ngoài, gọi là thành ngoài, có tác dụng như một hàng rào che chở cho các PBP nằm ở bên trong. Chất dinh dưỡng và KS phải đi ngang qua lớp vỏ này để thấm vào bên trong VK, theo cách thức khuyến tán thụ động ngang qua các kênh (lỗ nhỏ)(25-26). Sự giảm tính thấm của tế bào làm giảm lượng KS đi vào bên trong đến đích tác dụng, nguyên nhân do biến đổi tính thấm lớp màng bên trong hoặc bên ngoài VK. Sự biến đổi các lỗ của lớp thành tế bào VK gram âm có thể làm giảm hoặc ngăn cản sự khuyếch tán của KS vào vị trí tác dụng.  Dạng đề kháng này nói chung xãy ra đối với nhiều KS của nhiều nhóm khác nhau, do có khi các KS khác nhau nhưng có thể dùng chung một loại lỗ. Mặt khác, sự đề kháng này là đặc hiệu khi một KS chỉ dùng riêng một loại lỗ. Ví dụ sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa với imipenem là sự đề kháng đặc hiệu gây ra do mất đi các lỗ riêng dành cho các carbapeneme(25-26).

- Các đột biến của các lỗ đóng vai trò quan trọng trong việc phát tán đề kháng, đặc biệt tiếp theo sự giảm kích thước lỗ hoặc giảm số lượng các lỗ. Tính thấm liên quan đến các lỗ thường phối hợp với việc tổng hợp các beta-lactamases và tạo nên sự đề kháng cho VK. Đôi khi, có Vk chỉ trở nên đề kháng khi xãy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Ví dụ, với VK Enterobacter sp.  và VK Serratia sp., sự đề kháng với imipeneme là do sự biến đổi đồng thời tính thấm tế bào và tăng tổng hợp các men beta-lactamases ở nhiễm sắc thể(25-26).

2.3. Biến đổi vị trí gắn kết
Hiện tượng này là do nguồn gốc từ nhiễm sắc thể hoặc plasmide, theo cơ chế làm giảm độ ái lực của KS tại vị trí tác dụng. Ví dụ

a. Biến đổi các protein liên kết với penicillin (PBP): Giảm ái lực của các PBP với các thuốc nhóm beta-lactamines có thể do đột biến gene ở nhiễm sắc thể, hoặc do mắc phải gene bên ngoài có các PBP mới. Cơ chế này thường gặp với các cầu khuẩn gram dương, như Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumonia, nhưng rất hiếm gặp ở VK gram âm. Trong số các VK gram âm, cơ chế đề kháng này được thấy ở VK Neisseria và hiếm gặp hơn ở Haemophilus influenza(20,22,26).

b. Biến đổi vị trí gắn kết ở ribosom: Biến đổi bên trong tế bào VK ở tiểu đơn vị ribosom đích có thể làm giảm hoạt tính của KS macrolides, clindamycine, nhóm aminosides, hoặc chloramphenicol. Sự biến đổi này làm cho KS không đủ khả năng ức chế tổng hợp protein cũng như sự tăng trưởng của VK, do không thể gắn kết vào vị trí tác dụng ở ribosom(20,22,26).

c. Biến đổi men DNA-gyrase và men topoisomerase: DNA-gyrase là men cần thiết cho hoạt tính của các quinolone. Sự đột biến nhất thời ở độc nhất một acid amine của DNA-gyrase gây ra đề kháng. Tương tư như thế đối với các đột biến ở men topoisomerase.(20,22,26).

d. Biến đổi các tiền chất đích ở thành tế bào VK: Hiện tượng này có thể bị xãy ra khi dùng vancomycine, như trường hợp các cầu khuẩn đề kháng với vancomycine(20,22,26).

e. Biến đổi các enzyme đích: Sự biến đổi của men dihydropteroate synthetase kháng lại sự gắn kết với sulfamide và của men dihydropteroate reductase làm mất nhạy cảm với trimetoprime đồng thời gây ra kháng thuốc. Sự đề kháng của các VK gram âm đối với các sulfamide là do plasmide tạo các enzyme đề kháng.

2.4. Bơm đẩy

- KS không thể đạt đến vị trí tác dụng do bơm đẩy chủ động đẩy KS ra khỏi tế bào VK (efflux). Các chất vận chuyển đẩy thuốc ra là các thành phần bình thường của tế bào VK và góp phần lớn cho tính đề kháng nội sinh của VK chống lại nhiều thuốc KS. Các bơm này cần năng lượng. Việc tiếp xúc với thuốc KS làm thuận lợi cho việc tăng số lượng bơm do đột biến các chất mang, làm tăng mạnh tính đề kháng của VK. Đây cũng có thể là nguyên nhân gây đề kháng chéo. Ví dụ, ciprofloxacine có thể làm thuận lợi việc phát tán đề kháng với cephalosporine theo cơ chế bơm đẩy. Các VK gây bệnh quan trọng trên lâm sàng có mang bơm đẩy gây kháng thuốc là E.Coli  và Shigella . Staphylococcus aureus có thể cũng có bơm đẩy làm cho VK đề kháng với KS nhóm Macrolides(20,22,26).

Nguồn: Sưu tầm

Bình luận
Video Giới Thiệu
Video Giới Thiệu
Thống kê
Tổng truy cập
Trong tháng
Trong tuần
Trong ngày
Trực tuyến
Đối tác
  • upload/web/50/508329/slide/2018/05/20/09/26/152680838846.png
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/12/12/46/141577118566.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2018/05/20/09/24/152680826867.png
  • upload/web/50/508329/slide/2018/05/20/09/52/152680993811.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2018/05/20/09/26/152680836465.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2018/05/20/09/24/152680829276.png
  • upload/web/50/508329/slide/2018/05/20/09/25/152680832213.png
  • upload/web/50/508329/slide/2018/05/20/09/25/152680834488.png
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/12/12/51/141577150836.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2016/12/06/07/03/148100779381.png
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/12/05/20/141578762233.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/12/05/22/141578772157.png
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/05/09/34/141515487255.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/05/09/34/141515489462.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/12/05/21/141578770252.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2016/12/06/06/31/148100591664.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2016/12/06/04/35/148099891118.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2016/12/06/04/36/148099897638.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2015/09/07/01/57/14416090775.gif
  • upload/web/50/508329/slide/2015/09/07/01/58/144160910898.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2015/09/07/01/58/144160912549.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2015/09/07/01/59/144160914394.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2015/09/07/01/59/144160916558.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2016/12/06/06/31/148100590314.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2016/12/06/06/59/14810075504.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/05/09/35/14151549484.jpg
  • upload/web/50/508329/slide/2014/11/05/09/36/141515498726.jpg

Chat Facebook